オンラインカジノゲーム、すべての AR 変異前立腺がん患者における分子癒着崩壊剤「MRT-2359」PSA 反応

[ザ・バイオ ソン・ジェジュン記者] 米国バイオ企業オンラインカジノゲーム・セラピューティクス（以下、オンラインカジノゲーム）が開発中の経口（食用）分子癒着崩壊剤（MGD）ベースの新薬候補「MRT-2359（開発コード名）」は、既存治療が失敗した転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者のアンドロゲン受容体（AR）を開発している。抗アンドロゲン治療。変異を持つすべての患者が前立腺特異抗原 (PSA) 反応を示し、新たな治療の可能性が示唆されました。

オンラインカジノゲームは16日（現地時間）、mCRPC患者を対象に進行中の「MRT-2359とエンザルタミド（製品名：エクスタンディ）」の併用療法の第1相および第2相臨床試験の中間解析で、有望な初期臨床結果を確認したと発表した。このデータに基づいて、同社はAR変異患者を対象としたシグナル確認の第2相臨床試験を2026年に開始する予定である。AR変異が発生すると、既存の抗アンドロゲン治療に対する耐性が発現することが多く、治療の選択肢が大幅に減少する。

◇AR変異患者4人全員がPSAに反応…RECIST反応性を確認

この第 1 相および第 2 相臨床試験は、複数の既存治療法が奏効しなかった mCRPC 患者に Xtandi と組み合わせて投与された MRT-2359 の安全性と初期有効性を評価する研究です。 MRT-2359は、21日間の投与後に7日間の休薬期間を設けるというスケジュールで、05 mgおよび075 mgの用量で経口投与されました。 3日のデータカットオフ時点で合計20人が登録され、全員が安全性評価の対象となった。

登録患者の大部分は、すでに第二世代アンドロゲン受容体阻害剤、タキサンベースの化学療法、および放射性リガンド療法を経験した進行治療失敗患者でした。有効性解析の対象となった 14 人の患者のうち、循環腫瘍 DNA (ctDNA) 解析によりアンドロゲン受容体変異が確認された患者は 4 人でした。これらの患者 4 人全員で PSA の低下が観察され、そのうち 2 人は PSA レベルが 90% 以上低下する「PSA90」反応を示しました。

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AR 変異のない患者でも一部の治療効果が確認されました。 RECIST に基づくと、AR 野生型または AR-V7 転写物陽性患者 10 人中 5 人は、がんがさらに増殖することなく維持されました。

この患者を含む有効性評価患者群全体 (患者 14 人) の DCR は 64% (患者 9 人) でした。一部の患者では、腫瘍サイズの縮小とともに治療効果が一定期間維持されることが観察されました。

全患者の 75% が第 2 世代アンドロゲン受容体阻害剤をすでに経験しており、80% がタキサンベースの化学療法をすでに経験しており、55% が放射性リガンド療法「プルビクト」（成分: ルテチウム Lu-177 ビフィボチド テトラキセタン）をすでに経験していました。

それにもかかわらず、MRT-2359 併用療法は全体的に良好な安全性を示しました。副作用は主に胃腸症状であり、そのほとんどは軽度または中等度のグレード 1 ～ 2 であり、用量制限毒性は観察されませんでした。

◇MYC・E2Fシグナル抑制を確認…AR非依存機構の可能性

バイオマーカー分析でも変化が確認されました。リボ核酸（RNA）分析の結果、がん細胞の成長と増殖に関与する「MYC」および「E2F」関連シグナルがMRT-2359投与後に弱くなることが示された。これは、MRT-2359 が既存の抗アンドロゲン治療のように AR をブロックするだけでなく、がん細胞のタンパク質生成プロセスにも影響を与える可能性があることを示しています。

MRT-2359 は、「GSPT1 タンパク質」を標的として分解する分子接着剤候補です。これは、MYC タンパク質発現が高いがん細胞が依存するタンパク質翻訳プロセスに影響を与えるメカニズムに基づいて作成されました。 mCRPC は広範囲にわたる MYC 発現を伴う癌であることが知られているため、このメカニズムがこの臨床結果に関連している可能性があります。

同社は、来年 2 月に開催される米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウム (ASCO GU) で、進行中の第 1 相および第 2 相臨床試験からの追加データを開示する予定です。この結果は、アンドロゲン受容体変異前立腺がん患者を対象とした追加の臨床開発を検討するための参考資料として使用されることが期待されます。

オンラインカジノゲームの最高経営責任者（CEO）、マルクス・ウォームス氏は、「『MRT-2359とエクスタンディ』の併用療法の臨床活性は、治療選択肢が限られた重篤な治療失敗のmCRPC患者で確認された。特に、AR変異を有する4人の患者全員でPSA反応が確認されたという事実は、非常に意味のある結果である。」と述べた。同氏はさらに、「MRT-2359がMYCおよびE2Fシグナル伝達経路に影響を与えることを確認し、ARシグナル阻害とは異なるメカニズムを示唆している。」

これらの結果に基づいて、オンラインカジノゲーム社は来年、アンドロゲン受容体変異mCRPCの最大25人の患者を対象とした第2相臨床試験を開始し、第2世代アンドロゲン受容体阻害剤との併用のシグナルを確認する予定である。この研究は二段階計画で実施されており、PSA反応とRECIST反応に加え、無増悪生存期間（PFS）、放射線学的無増悪生存期間（rPFS）、安全性が主な評価指標となっている。

オンラインカジノゲームの最高医療責任者 (CMO) フィリップ・ジャンク氏は、「進行中の臨床データが蓄積するにつれて、AR 変異型 mCRPC 患者に対する MRT-2359 併用療法の臨床活性を確認するためのシグナルを確認するための第 2 相臨床試験を開始する予定です。」と述べました。同氏はさらに、「この第 2 相臨床試験は、将来のさらなる開発の可能性を判断するための基礎となる可能性があります。」

一方、オンラインカジノゲームは昨年9月、免疫介在性疾患に対するMGDに基づく新薬の開発を目的として、多国籍製薬会社ノバルティスと最大57億ドル（約8兆4,300億ウォン）相当の協力協定を締結した。この契約には、オンラインカジノゲームの MGD プラットフォームを使用して、複数の標的タンパク質を標的とする候補物質を共同で発見および開発することが含まれます。