- ARO-INHBE・ARO-ALK7 中間フェーズ 1・2a 臨床試験が発表…内臓脂肪と肝臓脂肪の減少の兆候を確認
- テルゼパチドと組み合わせると脂肪減少効果が増加…「体重減少ではなく定性的な脂肪減少」
- T2D 肥満に焦点を当てた併用の第 2 相臨床試験維持療法/MASH 適応拡大の検討
[バイオ記者ソン・ジェジュン] アメリカのバイオテクノロジー企業であるオンラインカジノバカラ・ファーマシューティカルズ（以下、オンラインカジノバカラ）は、2型糖尿病（T2D）の肥満患者におけるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）シリーズ治療の限界を補完できる、新しいRNA干渉（RNAi）ベースの併用戦略の臨床的可能性を発表した。特に、既存の治療による体重減少や代謝改善の効果が限定的だった患者群において、内臓脂肪と肝脂肪の減少のシグナルが確認されたため、注目が集まっています。
オンラインカジノバカラは6日（現地時間）、投資家向けに「肥満KOLウェビナー – ARO-INHBEおよびARO-ALK7暫定臨床データ」と題した電話会議を開催し、同社の新しい肥満治療薬候補である「ARO-INHBE（開発コード名）」について議論した。 「ARO-ALK7（開発コード名）」の第1相および第2a相の中間臨床データが公開されました。このイベントには、肥満と代謝性疾患の分野で主要なKOLであるユニバーシティ・カレッジ・ダブリンのカレル・ル・ルー教授、オンラインカジノバカラの最高医療責任者（CMO）であるジェームス・ハミルトン、CEOのクリス・アンザローンが出席し、肥満治療のパラダイムシフトと将来の開発戦略について説明した。
◇T2Dを伴う肥満におけるRNAi併用戦略の可能性…「鍵は体重ではなく内臓脂肪だ」
この発表において、オンラインカジノバカラは、2 つの候補物質に関連するライセンスアウト (L/O) や共同開発契約などの具体的な取引条件を開示していません。 CEOのアンザローネ氏は「現在、自社開発による臨床データの蓄積に注力しており、現在進行中の第1相および第2a相臨床試験の結果は、将来的に第2相臨床試験に入るかを決定する『関門』にはならない」と述べた。
ルー教授は、「肥満は単一の病気ではなく、さまざまなサブタイプを含む複雑な病気である」と述べ、「治療の目標は体重減少そのものではなく、内臓脂肪の減少による『健康増進』であるべきだ」と付け加えた。同氏はさらに、「体格指数（BMI）が同じであっても、代謝的に健康な患者と、重度の代謝異常を伴う『不一致肥満』の患者がいます。特に、高血糖と内臓脂肪が組み合わさると、心血管疾患や肝臓疾患のリスクが高まります。」
CMO ハミルトンは、「INHBE-アクチビン E-ALK7」軸は、ヒトの遺伝子研究を通じて代謝調節に関連していることがすでに確認されている経路であると説明しました。彼は、肝臓で生成される「アクチビン E」と呼ばれるタンパク質が脂肪細胞の表面にある ALK7 受容体に作用して、脂肪分解を阻害し、脂肪の蓄積を促進することを明らかにしました。
CMO ハミルトンは、「INHBE または ALK7 の機能を弱める遺伝子変異を持つ人は、同じ体重に比べて腹囲が小さく、心血管疾患 (ASCVD) および 2 型糖尿病 (T2D) のリスクが低いことが研究で報告されています。」と述べました。同氏はさらに、「RNAi技術を用いてこの経路を人為的に抑制することで、これらの有利な遺伝的特徴を薬剤で再現できるかどうかを臨床試験で確認している」と付け加えた。
◇ARO-INHBEの組み合わせで脂肪減少効果が増加…T2D肥満では3倍に増幅
ARO-INHBE 臨床試験では、アクチビン E を単独で投与した場合、長期間にわたって最大約 85% 抑制され、MRI ベースの解析で内臓脂肪と肝臓脂肪の減少のシグナルが確認されました。特に、その効果は、「テルゼパタイド（商品名マウンジャロまたはゼブバウンド）」と組み合わせて使用された2型糖尿病（T2D）の肥満患者のコホートで顕著でした。 16週間時点で、高用量併用群の体重減少率は94%で、テルゼパチド単独群（48%）の約2倍でした。 12週間のMRI分析では、内臓脂肪が232%、総脂肪が154%、肝臓脂肪が767%減少したことが観察されました。
CMO ハミルトンはこれらの結果について、「テルゼパチド単独療法と比較して、併用療法では脂肪減少効果が約 3 倍拡大した」と述べました。また、同氏は「T2D患者では、インスリン抵抗性によりアクチビンE経路がより過剰に活性化している可能性が高い」「実際の臨床試験では、T2D肥満患者群のベースラインアクチビンE濃度が非糖尿病群に比べて有意に高かったため、併用療法でより大きな抑制効果が得られた可能性がある」と解釈した。
◇脂肪細胞を直接標的とするRNAi機構を臨床的に確認…ARO-ALK7、内臓脂肪を減少させる
ARO-ALK7 プログラムに関して、オンラインカジノバカラ氏は、ヒトの脂肪細胞を直接標的とする RNAi 機構が臨床現場で実際に機能することが確認されたのは初めてであると強調した。単回投与後、ALK7 mRNA 発現は平均で 88%、各個人で最大 96% 減少しました。さらに、8 週間後の MRI 分析では、プラセボと比較して内臓脂肪が約 14% 減少したことが示されました。
一方、開発戦略に関して、オンラインカジノバカラは、T2Dの肥満患者に焦点を当てた併用療法の第2相臨床試験を迅速に進める計画であると発表した。また、GLP-1治療中止後の体重や代謝状態を維持するための維持療法の可能性についても検討していると説明した。併用療法で確認された強力な肝脂肪減少シグナルに基づき、同社は第2相臨床試験で代謝異常関連脂肪性肝炎（MASH）への適応拡大の可能性も検討されると予測している。