オンラインカジノゲーム・BioNTech は ibonexiumab の「驚きのデータ」で多忙…「PD1・VEGF」は大問題

[ザ・バイオ ソン・ジェジュン記者] PD-1・VEGF二重特異性抗体候補「イボネスシマブ」が、PD-L1陽性転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした臨床試験で、世界ベストセラーの抗PD-1免疫療法薬「キイトルーダ（成分ペムブロリズマブ）」を上回った。このデータが発表されて以来、海外の製薬会社やバイオ企業は忙しくなっている。 

多国籍製薬会社オンラインカジノゲーム（米国メルク）とドイツのバイオ企業BioNTechは最近、中国企業からイボネキシマブなどの標的物質を確保した。 イボネシマブは米国のSummit Therapeutics社（以下、Summit社）と中国のバイオテクノロジー企業Akeso社によって開発されている。 

昨年9月の世界肺癌学会で明らかにされた研究結果では、イボネシマブはキイトルーダと1対1で競合した場合、無増悪生存期間（PFS）をほぼ2倍にし、死亡リスクを49%低下させることが判明した。特に、PFS の改善は、PD-1 発現レベルや患者の種類 (扁平上皮または非扁平上皮 NSCLC など) に関係なく、すべてのサブグループで確認されました。

イボネシマブは、「PD-L1 タンパク質」と「血管内皮増殖因子 (VEGF)」を同時に標的とすることでがん細胞の増殖を阻害する「二重機構」に基づいています。中国では、上皮成長因子受容体（EGFR）に変異があるNSCLC患者を対象とした「優先審査プログラム」を通じてすでに承認されている。

しかし、米国では、この研究が中国で行われた臨床研究であり、標準治療との比較が含まれていないことから、ibonexiumabが米国食品医薬品局（FDA）によって承認される可能性は低いとの見方もある。それでも、超大作薬であるキイトルーダを超えるという結果は、それだけで大きな注目を集めた。特に、イボネシマブは、2014年9月にキイトルーダがFDAによって承認されて以来、末期肺がんにおける1対1の比較においてキイトルーダを上回った最初の薬剤である。

がん細胞には、PD-L1 を免疫細胞上の PD-1 に結合することで免疫細胞の活性を抑制する「免疫チェックポイント」があります。 PD-(L)1 抗体は、PD-1 または PD-L1 に結合してがん細胞または免疫細胞の不活化を防ぎ、がん細胞を再び攻撃できるようにする免疫チェックポイント阻害剤です。 PD-L1・VEGF二重抗体は、VEGFを標的とし、さらに腫瘍微小環境（TME）におけるがん細胞の増殖を阻害することで、がん細胞にダブルパンチを与える機構として大きな注目を集めています。

◇オンラインカジノゲームがPD-1・VEGF二重抗体「LM-299」をライセンス…「ポストキイトルーダ」戦略加速

オンラインカジノゲームは14日、中国のバイオテクノロジー企業LaNova Medicines（以下、LaNova社）とPD-1/VEGF二重特異性抗体候補「LM-299」の開発、製造、商業化を目的とした32億8,800万ドル（約4兆6,000億ウォン）相当の世界独占ライセンス契約を締結した。 LM-299 は免疫療法と血管新生を同時にブロックする二重特異性抗体であり、現在中国で第 1 相臨床試験が行われています。

特に、オンラインカジノゲームは、このライセンス契約は抗がん剤パイプラインを強化することを目的としていると説明した。キイトルーダの米国での主要特許は2028年に期限切れとなり、2029年から売上高が減少に転じると予想されており、これに備える狙いとみられる。昨年のキイトルーダの売上高は250億1100万ドル（約34兆9000億ウォン）で、世界の医薬品売上高で1位となった。

◇BioNTech、固形がんを標的としたPD-1/VEGF二重抗体「BNT327」を確保…「新たな標準治療となる」

BioNTechは13日（現地時間）、中国のバイオ企業Biotheusを最大9億5,000万ドル（約1兆3,344億ウォン）で買収し、固形がんを標的とするPD-1/VEGF二重特異性抗体候補「BNT327（開発コード名またはPM8002）」を確保した。 BioNTechは14日、投資家向けに同社の研究開発状況を紹介する「R&Dデー2024」で、「BNT327は700人以上の患者の25種類以上のがん種で有効性を確認した」と説明し、「複数の固形がんを適応症とし、既存の免疫チェックポイント阻害剤を超える新たな標準治療となる可能性を秘めている」と付け加えた。

BioNTech、BNT327を通じて、△小細胞肺がん（SCLC）の一次治療として「アテゾリズマブ（製品名：テセントリク）」を比較する第3相臨床試験 △非小細胞肺がん（NSCLC）の一次治療としてキイトルーダと化学療法併用療法を比較する第3相臨床試験 △トリプルネガティブ乳がん(TNBC) 第一選択治療として化学療法「アブラキサン (アルブミン結合パクリタキセル)」と比較する第 3 相臨床試験を実施する予定です。

さらに、BNT327と、固形がんを標的とする「Trop2」標的抗体薬物複合体（ADC）の候補である「BNT325」の併用療法の第1相および第2相臨床試験が進行中である。さらに、「B7H3」を標的とするADC候補である「BNT324」と「HER2」を標的とするADC候補である「BNT323」の併用療法が、米国でそれぞれ第1相臨床試験と第2相臨床試験（IND）で承認された。

◇インスティール・バイオ、グライコミメティクス、オーティモ・ファーマなどもPD-L1・VEGF二重抗体の開発で競う

米国のInstil オンラインカジノゲームは、昨年8月に中国のバイオ企業ImmuneOnco Biopharmaceuticals（以下、ImmuneOnco）と契約を締結し、ImmuneOncoのPD-L1・VEGF二重特異性抗体候補であるIMM2510（開発コード名）と次世代抗CTLA-4を開発した。抗体「IMM27M」の権利を取得。 IMM2510 は、VEGF-A を含む複数の VEGF リガンドに結合し、細胞毒性 (ADCC) 活性の増強を通じて腫瘍死滅効果を増強します。以前にPD-1阻害剤が効かなかった扁平上皮NSCLC患者を含む、いくつかの固形腫瘍で反応が示されている。

英国のバイオスタートアップ企業であるオッティモ・ファーマ（以下、オティモ）は、PD-L1・VEGF2二重特異性抗体候補である「ジャンキストミグ」を開発している。 3 年間の前臨床研究を完了した後、オーティモは 2025 年末に最初の臨床試験承認 (IND) 承認を取得することを目標に研究を行っています。

昨年ファイザーに430億ドル（約60兆ウォン）で買収されたADC企業であるシージェンの元CEOであるデビッド・エプスタイン氏は、最近CEOとしてオティモに加わり、ベーリンガーインゲルハイムの元最高医療責任者（CMO）であるメディ・シャヒディ氏が就任した。 Shahidi) も開発マネージャーおよび CMO として加わりました。

◇ファーメキシンとキイトルーダを併用した「TNBC」治療の第2相臨床試験が進行中…膠芽腫の臨床試験は中止

国内企業の中で、PD1・VEGF二重抗体の開発に本格的に取り組んでいる企業はまだない。しかし、ファームアブシンは現在、「転移性TNBC（mTNBC）」の治療を目的として、VEGF受容体候補「オリルベシマブ（TTAC-0001）」とのキイトルーダ併用療法の第2相臨床試験を実施している。 2020年にPharmAbcineによって発表された第1b相臨床試験の結果によると、併用療法は全患者の36%で部分奏効（PR）、45%で臨床効果を示しました。

以前、PharmAbcine は米国とオーストラリアで「進行性再発膠芽腫」に対する併用療法の第 2 相臨床試験を実施しました。しかし、新型コロナウイルス感染症拡大後の臨床スケジュールの遅れにより、臨床試験は最終的に中止されました。